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IL TUMORE

1. Cos'è il tumore? Diagnostica, stadiazione ed i fattori di rischio
    -  cos'è il tumore
    -  fattori di rischio
    -  diagnostica
    -  stadiazione
3. Il cammino della chirurgia -  Linfonodo sentinella - dott. Claudio Pagliari
4. Un eredità di rischio - Prof. Riccardo Cellerino, Dott.ssa Eva Galizia
 

1. COS'E' IL TUMORE? DIAGNOSTICA, STADIAZIONE  ED I FATTORI DI RISCHIO

COS'E' IL CANCRO? 
Il cancro al seno può colpire ogni donna e sebbene colpisca principalmente le donne, anche gli uomini possono ammalarsi. Il cancro al seno dell’uomo ha un’incidenza molto bassa (all’incirca 100 volte più raro di quello delle donne).
Il corpo umano è composto di unità elementari chiamate cellule che si dividono per produrre altre cellule quando il corpo ne ha bisogno, come quando una persona sta crescendo. Talvolta però si dividono anche se non dovrebbero. Ciò avviene quando le cellule ricevono un segnale sbagliato o se vi è un errore nel DNA. Le mutazioni genetiche possono essere spontanee e sono quelle che accadono nel tempo o ereditate. I geni passano dai genitori ai figli. Se alcune persone appartenenti alla famiglia hanno il cancro, è possibile che ci sia una mutazione nei geni della famiglia. Se si ha una forte familiarità per il cancro al seno, il medico potrebbe richiedere un test genetico per determinare se vi è una mutazione genetica che potrebbe aumentare la probabilità di sviluppare un cancro al seno.
Se le cellule crescono incontrollatamente possono formare delle masse chiamate tumori. I tumori sono di due tipi, benigni e maligni. I tumori benigni sono delle masse di cellule inattive e non costituiscono un cancro. I tumori maligni si diffondono e danneggiano altri tessuti.

FATTORI DI RISCHIO
Va detto che molte donne malate di cancro, al di là del sesso, non hanno altri fattori di rischio e che la cosa più importante è puntare alla diagnosi precoce di un eventuale tumore consultando il proprio medico.

Ma quali sono i principali fattori di rischio?

• Età: il 78% dei casi colpisce donne che hanno più di 50 anni
• Anamnesi famigliare (una storia famigliare o personale di tumore al seno, che significa avere almeno 3-4 casi di malattia, tipo madre, nonne e sorelle)
• Mutazioni a carico dei geni BRCA1/2
• Storia personale di tumore della mammella, o altri tumori
• Elevata densità della mammella in post menopausa
• Prima gravidanza a termine tardiva (>30 anni)
• Non aver avuto figli (nulliparità)
• Non avere allattato
• Menarca precoce
• Menopausa tardiva
• Uso recente di contraccettivi orali
• Uso prolungato di Terapia Ormonale Sostitutiva (oltre i 5 anni)
• Obesità (postmenopausale)
• Dietetico – ambientale
• Radiazioni (l’esposizione alle radiazioni ionizzanti in età del menarca aumenta il rischio di carcinoma alla mammella)
   

DIAGNOSTICA E STADIAZIONE 
In chirurgia oncologica e soprattutto in quella mammaria la scelta dell’intervento è subordinata allo stadio in cui la malattia viene diagnosticata. Fino a qualche tempo fa la diagnostica era quasi esclusivamente clinica ossia basata su alcuni sintomi e soprattutto segni chiaramente riscontrabili alla ispezione ed alla palpazione della mammella. Questi segni  rappresentano la manifestazione evidente con la quale la malattia, proprio in quanto in fase avanzata, dà segno di sé. Sono le situazioni, fortunatamente sempre più rare, in cui rimane l'indicazione chirurgica ad una terapia molto aggressiva che, pur associata a terapie mediche, spesso non riesce a modificare una prognosi comunque severa. Oggi invece si è affermato il concetto di diagnosi pre-clinica intesa come capacità si svelare il tumore prima che si renda evidente con manifestazioni visibili. In questi casi non solo è possibile una chirurgia poco o affatto demolitiva, ma aumentano in modo significativo le percentuali di sopravvivenza e di guarigione.

1. campagne di informazione e screening - Campagne di informazione mirate hanno contribuito ad estendere in modo capillare la partecipazione delle donne agli screening del cancro della mammella. Importanti gruppi di studio finalizzato alla lotta contro i tumori hanno predisposto adeguati protocolli che, individuando le ‘popolazioni bersaglio prevedono per queste fasce a rischio una serie di indagini che vanno dall’autopalpazione alla visita specialistica, a varie indagini strumentali.
2. progresso della diagnostica strumentale - L'indagine mammografica è stata affiancata utilmente da  quella ecografica e l'avvento di apparecchiature sempre più sofisticate consente di svelare neoplasie della grandezza di pochi millimetri e quindi in fase veramente iniziale.
3. protocolli diagnostici - Fondamentali nella elaborazione dei vari percorsi anche terapeutici prevedono una serie di passaggi obbligati. Si inizia con le comuni indagini cliniche e strumentali che nei casi dubbi o positivi vengono seguiti da ulteriori esami:citologici (su cellule prelevate mediante ago-aspirato) o istologici (su frammenti di tessuto prelevato mediante biopsia). Questi prelievi effettuati su lesioni a volte di pochi mm. e interni alla ghiandola sono resi possibili perché ‘guidati’ ecograficamente o radiograficamente da sofisticate apparecchiature finalizzate a questo scopo quale, ad esempio, il mammotome.
4. classificazione e stadiazione della malattia - Per classificazione si intende la individuazione di categorie predeterminate in cui è possibile inserire la neoplasia. Una delle più note e seguite è la classificazione TNM clinica (categoria al momento della diagnosi o in determinati momenti successivi alle terapie) o patologica (categoria al momento dell'intervento chirurgico come appare quindi all'operatore e soprattutto all'anatomo patologo che esegue gli esami microscopici estemporaneamente) acronimo di Tumor Node Metastasis. Prevede un gran numero di classi caratterizzate da valori diversi di:  

• T che contraddistingue il tumore primitivo la cui grandezza e natura è espressa dal valore che lo accompagna (X – 0 – IS - 1mic,1a,1b,1c,1d – 2 – 3 - 4a,4b,4c,4d). TX o T0 indicano un tumore non definibile o non evidenziabile, T1c un tumore di dimensione fino a 2 cm per arrivare progressivamente a T4b tumore di qualunque grandezza ma già aderente alla cute in cui ha determinato un infossamento o la buccia d’arancio fino a T4d che indica un carcinoma infiammatorio.
• N che indica se, ed in che misura, i linfonodi della mammella sono interessati dalla neoplasia. Anche i valori che accompagnano N sono diversi (X – 0 – 1a – 1b1,1b2,1b3,1b4 – 2 – 3) e indicano da N0, assenza di metastasi a N3 quando vi è coinvolgimento metastatico dei linfonodi appartenenti alla catena mammaria interna omolaterale (N3).
• M che si riferisce alla presenza di eventuali metastasi. MX indica impossibilità di accertare la presenza di metastasi distanti, M0 le esclude, M1 le individua in organi distanti.

Questo gran numero di classi e sottoclassi rende quindi agevole la tipizzazione di un cancro. Ciò è utile perché consente di inserirlo con precisione nel protocollo terapeutico più opportuno per quel ‘tipo’ di cancro, perché lo identifica in modo univoco ed universale, perché consente a sanitari ed a strutture anche diverse di monitorarne l'evoluzione. Motivi pratici ed esigenze di più facile comprensione hanno indotto a semplificare il sistema TNM scegliendo le classi più omogenee e accorpandole in modo da ricondurle soltanto a 4 gruppi o Stadi, sia pure comprendenti alcune sottocategorie:

 La stadiazione permette l'impostazione della terapia più idonea e una valutazione statistica obiettiva dell'evoluzione prognostica. Il cancro mammario è ormai studiato da molti decenni e la gran massa di dati raccolti ha consentito di elaborare stime attendibili per quanto riguarda il destino delle pazienti che ne sono affette. È possibile rilevare che questa malattia, prima causa di mortalità per neoplasie nella donna, quando trattata in fase pre-clinica ha un tasso di sopravvivenza a 5 e 10 anni altissimo, fino al 95%-98%. Al contrario, allo stadio IV, la percentuale si abbassa drammaticamente sotto il 5%. Ma la stadiazione ha anche altri vantaggi:

• sottrae una decisione difficile, quella di dover scegliere un intervento che può essere più o meno invasivo e mutilante, al rapporto empatico tra chirurgo e paziente
• rappresenta una base di discussione obiettiva e accettabile da parte della paziente che comprensibilmente tende a rifiutare un intervento mutilante.
• rende univoca la scelta terapeutica prevista per quella determinata situazione prescindendo dal chirurgo, dalla struttura e dal paese in cui viene eseguito l’intervento. Fatta salva naturalmente la professionalità dell’operatore e la qualità del servizio offerto che può essere variabile.

 
 2. IL CAMMINO DELLA CHIRURGIA - LINFONODO SENTINELLA
A cura di dott.Claudio Pagliari
Vice-Presidente A.N.D.O.S. onlus Nazionale

William Stewart Halsted è noto a tutti i medici ed ancora più chirurghi dai quali è riconosciuto come il padre della chirurgia mammaria. Anche le donne dovrebbero però conoscerlo perchè fu straordinario scienziato ed ebbe il merito, alla fine dell’800, di rimuovere la barriera di pessimismo e rassegnazione che aleggiava intorno ai casi di tumore mammario considerato allora incurabile. Sua fu la proposta di un intervento radicale, in grado cioe di guarire.
Nella casistica di Halsted oltre il 75% delle pazienti era ad uno stadio avanzato con interessamento metastatico dei linfonodi ascellari. La sua ipotesi era infatti che la malattia rimanesse confinata alla mammella nel periodo iniziale per propagarsi ai linfonodi ascellari prima ed a qualsiasi organo successivamente attraverso i vasi sanguini. Si convinse perciò che per impedire la progressione della malattia fosse necessario asportare completamente la mammella, i linfonodi ascellari e le vie linfatiche contenute nei muscoli pettorali.
Halsted dimostrò che almeno una parte delle pazienti da lui operate guarivano definitivamente e pertanto la mastectomia s’impose in tutto il mondo come l’intervento che doveva essere sempre applicato in tutti i casi di cancro mammario.
Ci vollero alcuni decenni per mettere in crisi queste convinzioni: negli Anni Sessanta tra gli scienziati serpeggiava un profondo senso di frustrazione perché i risultati dimostravano che la mastectomia di Halsted guariva solamente una parte delle pazienti.
Alcuni chirurghi come J.A.Urban, Margottini e Bucalossi allargarono la linfectomia anche alle stazioni della base del collo e del torace nella presunzione che si potessero ottenere migliori risultati.
Ulteriori studi dimostrarono però che queste mastectomie allargate non producevano nessun beneficio rispetto alla classica mastectomia di Halsted e si capì che per quanto ci si ostinasse ad allargare la cura chirurgica il destino delle pazienti non veniva influenzato dal tipo di intervento chirurgico.
Negli stessi anni grazie ad alcuni gruppi di ricerca vennero formulate nuove teorie sulla crescita e la diffusione tumorale ed anche i risultati migliorare grazie alla chemioterapia.
Un contributo fondamentale e straordinario venne dal gruppo di ricerca dell’Istituto Tumori di Milano diretto dal prof. Umberto Veronesi che proponeva di curare il cancro asportando solo una parte della mammella, quella ove risiedeva la malattia. Veniva dunque proposta una quadrantectomia la posto della mastectomia, almeno per i tumori di più piccole dimensioni.
Tutto questo era realizzabile anche grazie alle campagne di informazione sanitaria che inducevano le donne ad essere più attente e consapevoli. L’impiego della mammografia si estese e conseguentemente venivano diagnosticati i tumori sempre più piccoli per i quali l’asportazione di tutto la mammella sembrava eccessiva.
In alternativa ad un intervento demolitivo come la mastectomia veniva proposta, almeno per i tumori di più piccole dimensioni, una terapia chirurgica conservativa che consisteva nella quadrantectomia ed un trattamento radiante complementare nella presunzione che microscopici residui tumorali potessero rimanere.
Questa proposta trovò entusiastici sostenitori ma anche tenaci oppositori.
Oggi, dopo circa quarant’anni, è chiaramente dimostrando che la quadrantectomia permette una percentuale di guarigione simile a quella della mastectomia ma con risultati estetici incomparabilmente migliori.
La filosofia del trattamento chirurgico mutò ulteriormente agli inizi degli anni Novanta.
La disponibilità di nuove tecnologie e di nuove terapie mediche sempre più efficaci indusse i chirurghi a considerare la possibilità di applicare una chirurgia ancor meno aggressiva e mutilante che non contemplasse necessariamente una linfoadenectomia ascellare completa. Naturalmente non si discuteva circa la necessità di asportare i linfonodi metastatici ma si notava sempre più frequentemente che linfonodi ascellari, al successivo esame microscopico, apparivano sani e quindi asportati inutilmente.
Il problema reale consisteva nella impossibilità di sapere prima dell’intervento chirurgico se i linfonodi fossero metastatici o meno ed in questo non aiutavano nemmeno i più moderni strumenti diagnostici come la TAC o la Risonanza Magnetica.
Per anni i chirurghi si rassegnarono ad asportare completamente i linfonodi ascellari per scoprire in seguito che in circa 7-8 casi su 10 avrebbero potuto evitarlo. L’asportazione di linfonodi sani infatti rappresenta un danno perché viene rimosso tessuto che aiuta le difese immunitarie a combattere la malattia ma soprattutto espone al rischio di complicanze quali il linfodema dell’arto superiore che talvolta può essere invalidante.
Il problema fondamentale consisteva quindi nella possibilità di conoscere lo stato dei linfonodi prima di doverli asportare.
E’noto il meccanismo di migrazione delle cellule tumorali che dal focolaio primitivo si staccano e attraverso le vie linfatiche raggiungono gradualmente i linfonodi ascellari. Il primo di questi linfonodi viene chiamato “linfonodo sentinella” ed è eccezione che le cellule tumorali possano interessare linfonodi più distali senza coinvolgere tale linfonodo.
Se il linfonodo sentinella è sano è molto probabile che anche gli altri linfonodi più distali lo siano. Quando invece il linfonodo sentinella è metastatico è possibile che anche altri linfonodi siano sede di locazione delle cellule tumorali.
A questo punto indispensabile diventa conoscere quale sia il linfonodo sentinella considerando che non ha una posizione costante ma dipende dalla sede del tumore primitivo e da altri fattori individuali.
La soluzione a questo problema ci viene offerta dai radioisotopi che sono le sostanze a radioattività molto bassa e che vengono allontanate rapidamente dall’organismo.
Poche ore prima dell’intervento il radionuclide viene iniettato in prossimità del tumore primitivo e successivamente migra verso i linfonodi attraverso le stesse vie linfatiche seguite dalle cellule tumorali. In poche ore si concentra nel linfonodo sentinella che può essere agevolmente individuato dal chirurgo mediante apposite sonde rilevatrici di radioattività.
Mediante una piccola incisione ascellare il linfonodo sentinella viene asportato ed esaminato al microscopio: se è indenne non è necessario asportare i rimanenti linfonodi ascellari come invece si rende necessario nella eventualità di localizzazione di cellule tumorali.
La positività della ricerca del linfonodo sentinella, in mani esperte, raggiunge il 95-99% e consente di limitare ad una unica seduta tutta la parte chirurgica della terapia oncologica.
Attualmente, grazie alla quadrantectomia ed alla tecnica del linfonodo sentinella, è possibile curare il cancro della mammella con una prognosi sempre migliore evitando quelle mutilazioni che fino a qualche tempo fa costituivano una vera e propria malattia nella malattia.

3. UNA EREDITA’ DI RISCHIO
Prof. Riccardo Cellerino
Dott.ssa Eva Galizia
Centro Regionale di Genetica Oncologica
Università Politecnica delle Marche – A.O. Umberto I – ANCONA

La maggior parte dei tumori della mammella sono tumori “sporadici”: insorgono, cioè, in soggetti che non hanno una particolare storia famigliare per queste neoplasie. In un certo numero di famiglie invece, il tumore si verifica con una frequenza più elevata che nella popolazione generale. In una certa percentuale di soggetti che presentano un’anamnesi familiare positiva per neoplasie mammarie è possibile rilevare un’alterazione genetica responsabile del quadro neoplastico. In questi casi si parla di “tumori ereditari” (o “eredo-familiari”): nel caso della mammella (e dell’ovaio) si tratta di circa il 5-10% del totale. Tumori ereditari si riscontrano anche in altri casi: circa il 5-10% dei tumori del colon-retto e circa il 20% dei tumori midollari della tiroide.

Tumori mammari: in blu la porzione di tumori mammari sporadici (85%), in giallo i tumori ad andamento familiare (15-20%) ed in rosso i tumori “ereditari” (5%)

L’influenza di fattori genetici sullo sviluppo di una neoplasia deve essere sospettata in presenza di alcune caratteristiche dell’anamnesi personale e/o familiare. Le caratteristiche tipiche di un tumore ereditario sono: aggregazione, verticalità, precocità, anticipazione (tabella successiva).

Nel caso in cui una famiglia presenti una o più di queste caratteristiche è necessario approfondire ulteriormente le indagini attraverso la meticolosa ricostruzione dell’albero genealogico e l’effettuazione di un test genetico: analisi in grado di rilevare la presenza di un difetto genetico associato ad un rischio elevato di sviluppare certi tipi di neoplasie.
Ogni persona, all’atto del concepimento, acquisisce due copie di tutti i geni, una trasmessa dal padre ed una dalla madre: le alterazioni geniche presenti nel patrimonio genetico dei genitori possono, quindi, essere trasmesse ai figli. Se uno dei genitori presenta una mutazione a livello di uno dei geni coinvolti nello sviluppo di un tumore, i figli hanno il 50% di probabilità di ereditare quella mutazione. La discendenza non eredita, quindi, il tumore, ma eredita la predisposizione a sviluppare più facilmente quel tumore rispetto alla popolazione generale. Perché si sviluppi il tumore si dovranno successivamente sommare, a quella ereditata, altre mutazioni causate, per esempio, da agenti fisici o chimici.

Se ad essere colpito da mutazione è un oncogene, è sufficiente che un solo allele sia alterato perché si possa sviluppare una neoplasia; nel caso di geni responsabile di funzioni o controlli vitali per la vita cellulare (i geni detti “oncosoppressori), se uno dei due alleli è perso fin dalla nascita, una sola successiva mutazione nella linea somatica causa la perdita della funzione del gene e, questo può rendere possibile la comparsa e crescita di un tumore.
Nel caso dei tumori ereditari o familiari della mammella, i geni coinvolti sono BRCA1 o BRCA2 che, normalmente, sono deputati a controllare i processi di riparazione del DNA. Nelle famiglie colpite da questa sindrome sono anche particolarmente frequenti i tumori ovarici e i tumori mammari nei maschi.
Nelle donne con suscettibilità ereditaria dovuta a mutazioni del gene BRCA1, il rischio per tumore della mammella a 50 anni è stimato intorno al 50%, e sale al 75-80% a 70 anni, mentre alle stesse età quello per il carcinoma ovarico è di circa il 20% e 60%, rispettivamente. Inoltre, pazienti portatori di tali mutazioni che abbiano già sviluppato un tumore alla mammella hanno il 40-60% di rischio di sviluppare un tumore controlaterale.
Le mutazioni di BRCA2 conferiscono un rischio cumulativo per tumore mammario un poco inferiore a quello di BRCA1, mentre il rischio per il carcinoma ovarico è sensibilmente minore (20% circa), seppure superiore a quello della popolazione generale. I soggetti di sesso maschile portatori di mutazioni germinali di BRCA2 presentano un rischio per tumore della mammella del 6%, corrispondente a circa 200 volte il rischio nei non portatori.
In entrambi i casi è presente anche un modesto aumento del rischio di sviluppare altri tipi di tumore (colon, pancreas, prostata).
Alcune caratteristiche dell’anamnesi personale e/o familiare di pazienti affetti da neoplasia mammaria o ovarica possono (debbono) sollevare il sospetto sulla natura eredo-familiare della neoplasia: a) l’incidenza (nella famiglia in esame) più elevata rispetto a quella attesa nella popolazione generale; b) la presenza di neoplasie bilaterali; c) la precoce età di insorgenza (< 35 anni); d) l’associazione tra neoplasie della mammella e dell'ovaio (nella stessa paziente o nella stessa famiglia); e) l’occorrenza di carcinoma mammario in parenti maschi.

 
Rischio di sviluppare un carcinoma mammario od ovarico in donne portatrici di mutazione in BRCA1, BRCA2 rispetto alla popolazione generale.

Un punto importante da sottolineare è che le mutazioni dei geni BRCA1&2 vengono trasmesse dal genitore, affetto dalla mutazione, indipendentemente dal sesso: una donna, affetta da tumore mammario legato alla mutazione, per esempio, di BRCA1 può avere ricevuto l’allele mutato sia dal padre che dalla madre e, a sua volta, può trasmettere la mutazione sia ai figli maschi che alle figlie femmine. Per questo motivo, una donna può risultare portatrice di mutazione anche in assenza di una storia familiare nel ramo materno.

TEST GENETICO
Per individuare un soggetto portatore di una mutazione genetica che predisponga allo sviluppo di neoplasie il primo, e importantissimo, passo, risiede nella raccolta accurata e minuziosa della anamnesi familiare. Se si gli elementi raccolti orientano verso un sospetto di ereditarietà, è indicato proseguire con la esecuzione del test genetico. La esecuzione del test è da discutere con il paziente, ne devono essere chiarite le modalità (per il paziente si tratta di un semplice prelievo di sangue venoso) e, soprattutto, le possibili implicazioni.
Un risultato positivo significa che sono state identificate una o più specifiche mutazioni, e quindi può essere stimato in termini probabilistici il rischio di sviluppare il tumore associato a quel tipo di mutazione. Un risultato negativo significa che non è stata riscontrata alcuna mutazione. Tuttavia è importante sottolineare che un risultato negativo non significa che la paziente ha rischio zero di sviluppare un tumore al seno o all’ovaio; queste donne possiedono lo stesso rischio di tumore riportato per la popolazione generale.
Infine devono essere ben spiegate le caratteristiche di particolare riservatezza legate all’esito del test e deve essere raccolto il consenso, o registrato il divieto, alla comunicazione dell’esito del test ai familiari del probando.

POSSIBILITA’ DI PREVENZIONE

Sorveglianza
Ai soggetti portatori di mutazione nei geni BRCA1 o BRCA2 sono consigliate strategie preventive quali la sorveglianza diagnostica (ecografia, mammografia e risonanza magnetica) e, in alcuni casi, anche la chirurgia profilattica.
Sono state inoltre proposte strategie preventive per la diagnosi precoce di neoplasie ovariche, quali il dosaggio del marcatore sierico CA125, la visita ginecologica, l’ecografia pelvica transvaginale a cadenza annuale. Tali indagini non si sono dimostrate tuttavia in grado di identificare la neoplasia in stadio precoce.

Chirurgia profilattica-chemioprevenzione
Lo svuotamento mammario sottocutaneo e bilaterale riduce moltissimo il rischio di sviluppare una neoplasia mammaria nelle portatrici di mutazione BRCA; è ovvio l’impatto psicologico e sulla qualità di vita di un intervento così importante, tenendo presente che lo svuotamento mammario sottocutaneo bilaterale (mantenendo dunque integro il complesso areola-capezzolo) riduce di circa il 90% il rischio di sviluppare una carcinoma mammario. Inoltre bisogna considerare che l’ovariectomia bilaterale preventiva non solo riduce del 90% il rischio di un tumore ovarico, ma riduce inoltre del 50% il rischio di sviluppare un tumore mammario.
A queste possibilità si possono aggiungere i promettenti risultati di chemioprevenzione ottenuti con la somministrazione dell’antiestrogeno tamoxifene.

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