Tumore della mammella: arriva lapatinib.

   

(Salute Europa, 09/06/2009)

Se non funziona paga l’azienda: accordo tra GlaxoSmithKline e AIFA


Dodici settimane di tempo per verificare l’effettiva efficacia del farmaco. Se la progressione del tumore si blocca, come hanno dimostrato gli studi clinici, la paziente proseguirà la terapia e lo Stato sosterrà il costo delle compresse. In caso contrario, il ciclo terapeutico sarà a carico dell’azienda produttrice.
Gli anglosassoni la chiamano pay for performance, cioè pago il rendimento, una modalità non nuova ma sicuramente tra le prime in oncologia e per una patologia così diffusa come il cancro della mammella. Una tutela per la comunità, visti i costi elevati dei farmaci “mirati”, che piace anche agli oncologi, chiamati a fare i conti con i limiti di budget a disposizione.
Un sondaggio condotto da SWG dimostra infatti che quasi uno specialista su due approva questa modalità di approccio, che oltre ad essere virtuosa mette nel giusto risalto la reale innovazione terapeutica portata da un nuovo farmaco. Anche per questo appaiono di grande interesse clinico le ricerche che hanno portato alla disponibilità del nuovo farmaco. “Lapatinib – spiega Pierfranco Conte, direttore del Dipartimento i Oncologia ed Ematologia dell’Università di Modena e Reggio Emilia – è una piccola molecola ad azione intracellulare, somministrata per via orale. E’ un duplice inibitore della tirosin-chinasi, che si lega in modo specifico ai recettori ErbB1 (EGFR) ed ErbB2 (HER2). L’attivazione del recettore HER2 è infatti riconosciuta come un fattore chiave della proliferazione cellulare e della progressione del tumore. Per questo, bloccare il segnale inviato dal recettore ErbB2 è parte integrante della terapia del tumore al seno HER2+”. “Lo studio registrativo – illustra Luca Marini, direttore medico oncologia di GlaxoSmithKline - ha arruolato 399 donne con tumore mammario metastatico in progressione, la maggior parte fortemente trattate in precedenza con tutti i presidi a disposizione, compreso trastuzumab, l’unico farmaco specifico, almeno finora, per questo tipo di tumore. In combinazione con capecitabina, un chemioterapico orale, lapatinib ha dimostrato anche in queste pazienti un aumento significativo del tempo medio alla progressione, il tempo per intenderci in cui la malattia rimane sotto controllo senza progredire: si è passati dai 4,3 mesi della terapia con il solo chemioterapico ai 6,2 mesi della combinazione. Nelle pazienti invece arrivate allo studio dopo aver subito un minor numero di trattamenti in precedenza, vale a dire dopo un regime terapeutico meno invasivo, l’aumento del time to progression passa dalle 19,7 settimane con capecitabina, alle 49,4 con la combinazione: quasi otto mesi in più. L’associazione, rispetto al braccio di controllo, ha determinato inoltre una riduzione del 43% del rischio di progressione di malattia”. C’è però un dato che aggiunge significato alle potenzialità di questa targeted therapy. “In genere il tumore mammario – conferma Conte - tende a metastatizzare in organi ben definiti, come le ossa, i polmoni, il fegato o l’encefalo. In particolare la possibilità che questa forma si diffonda al cervello è estremamente elevata. Il 10-30 per cento dei tumori mammari dà origine a metastasi cerebrali, e nel caso di tumori con recettori HER-2 positivi, quasi una donna su tre sviluppa metastasi al sistema nervoso centrale. A questo proposito lo studio registrativo ha evidenziato una frequenza significativamente inferiore di metastasi cerebrali nel gruppo trattato con l’associazione lapatinib capecitabina rispetto a capecitabina in monoterapia (2% vs. 6%). Questo è spiegato dalla particolare struttura chimica, che consente a lapatinib di passare la barriera ematoencefalica e di agire là dove gli altri farmaci non erano riusciti”. Il tumore della mammella è un nemico che colpisce ancora ogni anno in Italia circa 40 mila donne. Il 25% di questi tumori, dai 7 ai 10.000 casi, hanno caratteristiche di elevata aggressività e una prognosi peggiore. Come accennato, è stato dimostrato che in questi casi le cellule tumorali presentano sulla loro superficie un elevato numero di recettori HER-2, compreso tra 20.000 e 50.000. Per ragioni ancora sconosciute può capitare che il gene per l’HER-2 venga amplificato (cioè la sua sequenza sia ripetuta più volte nel DNA delle cellule tumorali) e quindi cresca di conseguenza il numero dei recettori. L’effetto finale è quello di accelerare i processi di proliferazione e di formazione di metastasi. Esiste un test specifico, in grado di identificare la sovraespressione dell’HER-2, che consente quindi di diagnosticare precocemente i tumori HER-2 positivi. Bastano queste evidenze della ricerca per dimostrare come trovare risposte sempre più mirate alle caratteristiche delle cellule tumorali sia uno degli obiettivi dell’oncologia moderna.“Secondo i dati pubblicati dalla rivista Therapy Analisis relativi al 2007 – sostiene Francesco Cognetti, direttore dell’oncologia del Regina Elena di Roma - i farmaci antitumorali, con oltre 1000 nuove molecole in studio, sono al primo posto nella graduatoria delle classi farmacologiche su cui si sta più investendo. Una situazione simile si osserva quando si prendono in esame i farmaci biotecnologici: nel 2008 erano 254 i candidati in fase di sviluppo in questo settore. L’oncologia è quindi la branca medica che punta maggiormente all’innovazione. E la grande rivoluzione offerta dalla crescita di queste conoscenze si chiama targeted therapy. Comprendendo meglio i meccanismi molecolari che stanno alla base delle differenze tra la cellula neoplastica e quella sana è infatti stato possibile mettere a punto molecole in grado di agire esclusivamente sulle unità tumorali, che presentano caratteristiche tali da essere riconosciute dai farmaci, disegnati proprio sulla scorta di queste loro specificità”. Cosa significa per il paziente avere a disposizione un antitumorale da assumere per bocca e, nello stesso tempo, quali sono i pro e i contro per la struttura che lo assiste e come deve organizzarsi per rispondere al meglio ad un approccio terapeutico anche concettualmente diverso da quello abituale. “Il punto di vista del paziente in proposito è chiarissimo ed è documentato da un lavoro del ’97 (Liu J Clin Oncol 1997) più che mai attuale – spiega Marco Venturini, direttore del Dipartimento di oncologia dell’Ospedale Sacro Cuore don Calabria di Negrar (Vr) - in generale la preferenza per le terapie orali rispetto alla somministrazione per endovena è di 9 a 1. Se andiamo a leggere il dettaglio, le motivazioni insite a questo risultato si possono riassumere in due punti: prima di tutto la possibilità per il malato di curarsi a casa propria; secondo, la facilità di assunzione e l’assenza dei problemi connessi alla somministrazione venosa. Il problema principale della terapia orale – e qui veniamo al tema di come dovrebbero organizzarsi i reparti di oncologia - è la compliance. Purtroppo accade, lo vediamo quotidianamente, che molti pazienti non prendono i farmaci secondo lo schema stabilito e concordato con il medico. E’ riportato che oltre il 25% dei pazienti o assume dosi ridotte del farmaco o non lo assume proprio. Oppure, aspetto altrettanto importante, molti continuano ad assumere il farmaco nonostante questo abbia effetti collaterali, come per esempio la diarrea, che il malato magari considera ineluttabili, ma che invece possono essere o diventare pericolosi. Un terzo aspetto è che vi sono una serie di interazione tra le terapie orali e altri farmaci o addirittura con i cibi. Cosa deve fare l’ospedale? A mio avviso, visto che i farmaci orali stanno diventando sempre più uno standard terapeutico, è necessario organizzare una struttura di supporto ad hoc come è stato fatto a suo tempo per le terapie endovenose. Allora vennero istituiti i day hospital o gli ambulatori dove il paziente veniva accolto e curato, oggi bisogna dedicare tempo e spazio per selezionare, educare e seguire il paziente, soprattutto nelle prime fasi”. Un approccio, quello della targeted therapy, che piace dunque agli oncologi e alle donne, secondo quanto riportano due sondaggi elaborati da Tomorrow SWG. Quello agli oncologi, somministrato tramite il portale medico eDott, ha visto una risposta del 78% del campione (135 oncologi, il 10% degli iscritti) ritiene assolutamente innovative le terapie a bersaglio molecolare, anche se circa 4 su 10 sono convinti che ci siano ulteriori margini di miglioramento nella precisione dell’azione e, probabilmente, nell’efficacia: un incremento di 14 mesi nella sopravvivenza già adesso è comunque considerato un buon risultato. Indiscutibile il progresso nell’assunzione: il 66% giudica positivamente la terapia orale rispetto al chemioterapico in infusione, soprattutto per quanto riguarda la qualità della vita (60%), intesa come gestione a casa della malattia. Le criticità arrivano dai vincoli normativi e dalla sostenibilità economica. “Circa un terzo degli oncologi (29%) ritiene congruo il costo delle terapie mirate – spiega Massimo Sumberesi, amministratore delegato di Tomorrow SWG – ma anche la maggioranza, il 56%, lo giudica tutto sommato abbastanza congruo, contro un 15% che ha un parere diametralmente opposto: poco o per niente congruo. Costo che si riflette comunque sulle esigenze di budget: il 26% risponde che è del tutto o molto vincolante, il 22% poco o per nulla vincolante. Anche in questo caso la maggioranza, il 50%, sta nel mezzo: abbastanza vincolante. Quanto al sistema attuale di rimborso delle terapie mirate da parte del Servizio sanitario nazionale – continua Sumberesi - le perplessità degli oncologi sono consistenti (30% lo ritiene poco o per nulla adeguato), tanto che tra le alternative possibili viene preferita da poco meno di uno specialista su due è il risk sharing, in compartecipazione con le case farmaceutiche, ma solo a fronte di dimostrate evidenze cliniche di successo.L’altra metà del campione si divide in un 38% che apprezzerebbe un rimborso selettivo solo su alcune terapie identificante preventivamente come utili e un 15% che suggerisce un rimborso generalizzato per tutte le terapie ma solamente su indicazione dello specialista”.
L’accesso ai farmaci anticancro più innovativi, legato da un lato al loro costo elevato, dall’altro alla lentezza nella registrazione in Italia è un argomento dibattuto da tempo. “Queste due situazioni – a giudizio del prof. Cognetti - creano un vero e proprio gap rispetto ad altri Paesi del vecchio continente, e rischiano di creare disparità nell’accesso ai medicinali per i nostri pazienti. E’ dunque fondamentale che oggi più che mai venga riconosciuto il patrimonio legato all’innovazione terapeutica, anche in un momento di particolare attenzione alle condizioni economiche, al fine di offrire cure appropriate e conoscenze il più possibili diffuse.Un altro tema strettamente correlato e che merita grande attenzione riguarda il processo di regionalizzazione della sanità, che potrebbe portare in futuro a situazioni discordanti nell’ambito di una stessa area geografica, da una regione all’altra. Questa situazione rischia di contraddire il principio democratico di uguaglianza tra i cittadini”.Sull’argomento tumore al seno e terapie targeted, Tomorrow SWG ha sentito anche l’opinione di 1000 donne dai 18 ai 64 anni. Lo scenario che se ne ricava è a luci ed ombre. Il primo dato è che, nonostante l’informazione e i progressi scientifici, il cancro alla mammella terrorizza ancora le donne, che però non fanno moltissimo per informarsi e per prevenire la malattia.“Soltanto il 28% - dice Sumberesi - afferma di sentirsi informata. E solo una donna su due ha eseguito la mammografia a fini di prevenzione (per la prima volta oltre i 35 anni nel 75% dei casi). La cadenza d'effettuazione diviene poi regolare, ma con frequenza comunque ridotta: almeno una volta all'anno soltanto per poco più del 40%”. Di conseguenza anche la conoscenza delle terapie targeted è molto limitata.“Il livello informativo auto percepito circa le terapie attuali è assai modesto: si dicono del tutto o molto informate soltanto 13 donne su 100 – fa sapere Sumberesi. Una volta informate, le valutazioni nel merito dell'innovatività, dell'efficacia, della tollerabilità e della possibilità di assunzione orale appaiono comunque ampiamente positive”. Sui costi non hanno un’idea precisa. Il campione li prefigura elevati ma quattro donne su dieci non sono in grado di esprimere alcuna opinione.“Nonostante ciò, l'auspicio di sei donne su dieci, è che le terapie più innovative siano comunque impiegate anche per le pazienti in fase terminale e senza speranza di guarigione, e che sia lo Stato a provvedere al rimborso integrale del loro costo”.