Proteomica chimica: un nuovo approccio per la ricerca sul cancro

   Molecularlab, 07/05/2014

UNA RICERCATRICE RITORNATA IN ITALIA SVOLGE CON QUESTA TECNICA UNO STUDIO DI CARATTERIZZAZIONE IDENTIFICANDO 9 NUOVI TARGET PER IL CANCRO AL SENO ED AL TUMORE

La "proteomica chimica" o "chemo-proteomica" sta emergendo come uno degli approcci più efficaci per comprendere in maniera più accurata il meccanismo moleculare di azione di farmaci in fase di studio.
La proteomica chimica nasce dalla combinazione di varie metodologie sperimentali e offre la possibilità di testare contemporaneamente il legame di tutte le proteine cellulari con una molecola biologicamente attiva (il farmaco) utilizzando condizioni molto vicine a quelle fisiologiche. L'analisi inoltre è omnicomprensiva (unbiased) e quindi ha la potenzialità di scoprire qualsiasi nuova proteina bersaglio, non solo quelle ipotizzabili sulla base di conoscenza a priori, ma anche quelle totalmente impreviste/inaspettate. Utilizzando la chemoproteomica Tiziana Bonaldi, giovane ricercatrice rientrata nel 2008 in Italia allo IEO (Istituto Europeo di Oncologia) grazie al programma Career Development Award della Fondazione Armenise-Harvard, sta conducendo una ricerca di "target deconvolution", ovvero di caratterizzazione del repertorio dei bersagli molecolari di farmaci anti-tumorali.

La "target deconvolution" va condotta negli stadi iniziali del lungo processo di ricerca e sviluppo di nuovi farmaci, perché aiuta a comprendere l'esatto meccanismo di azione a livello molecolare, identificando sia i bersagli principali, sia eventuali target secondari che potrebbero mediare effetti collaterali, anche di tossicità, per il paziente. Pertanto l'identificazione dei target proteici di molecole dotate di un interessante profilo farmacologico è al momento uno degli obiettivi principali nel campo della ricerca farmaceutica. Lo studio di Bonaldi, appena pubblicato su MCP- Molecular And Cellular Proteomics, è stato condotto grazie alla implementazione di una efficiente piattaforma di proteomica chimica presso il Dipartimento di Oncologia Sperimentale dello IEO ed è il risultato della sinergia fra diverse competenze ed eccellenze dello IEO: il programma di Drug Discovery coordinato dal Prof.

Minucci e dal Dr Varasi, il gruppo di proteomica quantitativa funzionale di Tiziana Bonaldi e l'Istituto Italiano di Tecnologia presso la SEMM (European School of Molecular Meicine).

L'analisi è stata condotta sul farmaco E-3810, un inibitore multiplo dei Recettori Tirosina- chinasi VEGFRs, FGFRs e PDGFRs, recettori esterni di membrana che legano i fattori di crescita VEGR, FGF e PDGR. Quando i recettori rilevano la presenza di questi fattori di crescita attivano processi intracellulari di trasduzione del segnale che regolano la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule e la formazione e crescita dei vasi sanguigni. Il malfunzionamento di questi recettori o anomali livelli della loro espressione correlano con alterazioni nella proliferazione cellulare e/o nella vascolarizzazione di tessuti, due fenomeni alla base dell'insorgenza e dello sviluppo del cancro. Questi recettori sono quindi bersagli ideali di farmaci anti-tumorali, che riescano a inibire la crescita del tumore o la bloccarne la vascolarizzazione. Svariati inibitori di questi recettori sono in fase di sviluppo come farmaci anti-tumorali. Fra questi, la molecola E-3810 ha il vantaggio di bloccare contemporaneamente più recettori (inibitore multiplo), presentando sia attività anti-proliferativa, sia anti-angiogenica ed è quindi in grado di colpire il tumore su diversi fronti.

Inoltre, E-3810 ha mostrato un'ottima reattività su alcuni tipi di tumori solidi, come il cancro al seno, in test clinici di fase II.
Lo screening ha da un lato confermato la reattività e specificità del farmaco contro i bersagli noti, dimostrando cosi l'attendibilità dei risultati acquisiti mediante la piattaforma di chemo- proteomica; dall'altro ha permesso di scoprire un ventaglio di proteine bersaglio nuove, sfuggite agli screening tradizionali in quanto inattese, e quindi non incluse nella libreria di enzimi inizialmente utilizzata per testare la molecola.
Tra i nuovi bersagli, DDR2 (discoidin-domain receptor 2) è uno degli enzimi con maggiore affinità verso E-3810. DDR2 è un recettore Tirosina-chinasi particolarmente interessante poiché è coinvolto nel controllo della proliferazione cellulare ed è già stato proposto in passato come un potenziale bersaglio nella terapia del cancro, soprattutto in alcuni tipi di tumore al polmone.

La scoperta che E3810 può avere effetto farmacologico su DDR2 apre uno scenario di nuove applicazioni terapeutiche per E-3810, anche in tumori che prima non si riteneva potessero essere curabili con questo tipo di farmaci. Questa è sicuramente la dimostrazione dell'enorme potenziale della chemoproteomica, non solo per confermare e affinare le conoscenze acquisite su bersagli noti, arricchendole di dati più fisiologici e veraci, ma anche, e soprattutto, per generare scoperte inattese sul meccanismo molecolare di azione dei farmaci, per individuare tempestivamente possibili effetti collaterali di farmaci promettenti, oppure per aprire nuove opportunità terapeutiche. Come dire, aggiustare il tiro per meglio colpire uno o più bersagli, anche i più lontani.

L'Articolo scientifico
Mara Colzani, Roberta Noberini, Tiziana Bonaldi et al. "Quantitative chemical proteomics identifies novel targets of the anti-cancer multi-kinase inhibitor E-3810". Molecular & Cellular Proteomics (2014). DOI: 10.1074/mcp.M113.034173

Pubblicato in Biochimica e Biologia Cellulare