Ecco perché le anomalie ai geni BRCA aprono la porta al cancro

STUDIO ITALIANO
Proteine imperfette inceppano il meccanismo di riparazione del DNA

Ricercatori dell’Ifom di Milano e dell’Istituto di genetica molecolare del CNR di Pavia (Cnr-Igm) hanno ricostruito il puzzle dei meccanismi che consentono la riparazioni dei danni al DNA e il posto occupato dai due geni
Sono da anni osservati speciali per il loro ruolo nell’insorgenza di alcuni tumori, specie quelli del seno e dell’ovaio. E da tempo è stato chiarito che sono implicati nei meccanismi di riparazione del DNA.

Ora, un gruppo di ricercatori dell’Ifom di Milano e dell’Istituto di genetica molecolare del Consiglio nazionale delle ricerche di Pavia (Cnr-Igm) coordinati da Fabrizio d’Adda di Fagagna ha compiuto un ulteriore passo avanti per svelare completamente come i geni BRCA1 e BRCA2 intervengono nello sviluppo del cancro.

In uno studio pubblicato su Nature Communications hanno infatti descritto nel dettaglio il meccanismo che consente di riparare i danni al DNA e il modo in cui i geni BRCA1 e BRCA2 intervengono in questo complicato processo.

LA MACCHINA DELLA RIPARAZIONE
Il risultato è il frutto di un decennio di lavoro e in particolare nasce da una scoperta compiuta nel laboratorio guidato da d’Adda di Fagagna nel 2012: che tra i molti ruoli dell’RNA ce ne è uno inaspettato, vale a dire quello di contribuire alla “protezione del DNA”. In uno studio pubblicato su Nature i ricercatori hanno mostrato come, laddove vi sia un danno a carico del DNA, vengano prodotte delle molecole di RNA che contribuiscono al riconoscimento e alla riparazione della lesione stessa.

Nel nuovo studio, il gruppo ha mostrato che che l’RNA sintetizzato nel sito del danno, si accoppia al DNA da cui è trascritto, formando una particolare struttura ibrida, detta ibrido DNA:RNA. È questa struttura che “richiama” BRCA1 e, successivamente, BRCA2.

«Tramite potenti microscopi in super-risoluzione – spiega Giuseppina D’Alessandro, prima autrice dello studio – abbiamo potuto osservare come BRCA1 dimostri una capacità inaspettata di associarsi a queste strutture ibride. Inoltre mescolando in esperimenti in vitro la proteina BRCA1 con questi ibridi abbiamo notato un’attrazione immediata. Abbiamo anche osservato che in un secondo momento tali ibridi vengono smantellati grazie alla proteina BRCA2, che porta al sito del danno la proteina RNase H2, l’enzima cellulare in grado di degradare questi ibridi, favorendo la riparazione del filamento di DNA danneggiato».

«Questa osservazione mostra, congiuntamente ad altri studi recenti, che gli ibridi, fino ad ora sempre considerati un ‘incidente’ per la cellula, rivestono al contrario un ruolo funzionale nella risposta al danno», aggiunge Fabrizio d’Adda di Fagagna.

UN INCASTRO IMPERFETTO
In tal modo si è così finalmente capito perché le mutazioni a carico di BRCA 1 e BRCA2 favoriscono lo sviluppo del cancro.

«Nei tumori in cui BRCA1 e BRCA2 risultano mutati questo processo può essere alterato e, di conseguenza, avere delle responsabilità nell’instabilità genetica tipica di queste malattie. Il prossimo passo sarà pertanto di individuare un approccio farmacologico mirato a impedire l’attività degli ibridi nelle cellule tumorali. Per questo intendiamo sfruttare il grande potenziale delle molecole antisenso contro le molecole di RNA, su cui già da tempo stiamo lavorando nei nostri laboratori», illustra d’Adda di Fagagna.

In questo modo, nel caso di neoplasie, si inibirebbero le funzioni degli ibridi e, di conseguenza, la riparazione del DNA danneggiato e la proliferazione e sopravvivenza delle cellule tumorali.

La ricerca è stata sostenuta, tra gli altri, da finanziamenti dell’AIRC, FIRC-AIRC e della European Research Commission.