Il “DNA spazzatura” attiva la risposta immunitaria delle sentinelle anti-cancro

Lo studio
Le molecole di Rna derivanti da “elementi ripetuti” del Dna, fino a poco fa considerate “Dna spazzatura”, sono invece fondamentali per la corretta funzione dei linfociti T, cellule in prima linea nella lotta contro il cancro. La ricerca dell’Università degli Studi di Milano su Nature Genetics

Altro che “spazzatura”. Le molecole di Rna non codificanti derivanti da Dna ripetuto, fino a pochi anni fa considerate poco o per nulla importanti, sono invece fondamentali per l’attivazione e la funzionalità delle cellule immunitarie, in particolare dei linfociti T Cd4+, le sentinelle della lotta ai tumori. Lo dimostra uno studio coordinato dall’Università degli Studi di Milano, pubblicato su Nature Genetics.

Le molecole di Rna non codificanti derivano da sequenze altamente ripetute nel nostro Dna (le sequenze LINE1) che hanno colonizzato il genoma umano, contribuendo alla sua evoluzione. I ricercatori hanno scoperto che gli Rna di Line1 si accumulano nei linfociti T Cd4+ di tipo “naive” (cellule considerate immature) e, quando queste cellule si attivano, le molecole di Rna di Line1 diminuiscono drasticamente. Il processo dipende da una diversa modulazione di queste molecole nella cellula immatura e nella cellula differenziata, che avviene tramite un meccanismo chiamato “splicing” delle molecole di Rna. È noto che i linfociti presenti nei tumori non sono più in grado di attivarsi ad eliminare le cellule tumorali. Sorprendentemente, invece, i linfociti Cd4+ infiltranti i tumori riaccumulano gli Rna di Line1. I ricercatori hanno inoltre dimostrato in laboratorio che silenziando questi Rna, i linfociti T intratumorali riacquisiscono la capacità di eliminare le cellule neoplastiche. Per questa ragione queste molecole possono diventare un target farmacologico in strategie innovative di immunoterapia.

«Riteniamo di aver identificato un potenziale nuovo bersaglio terapeutico da combinare alle immunoterapie odierne con anticorpi contro checkpoint inhibitor. L’obiettivo futuro è la creazione di una startup che possa sviluppare nuove terapie che, spegnendo l’Rna di Line1 nei linfociti T intratumorali, possa risvegliare il sistema immunitario silente nel microambiente intratumorale, in modo che i linfociti T possano nuovamente riconoscere e distruggere le cellule neoplastiche», spiegano Beatrice Bodega e Sergio Abrignani, couatori dello studio.

Lo studio è stato condotto su cellule derivanti da donatori sani e su tessuti tumorali isolati da pazienti neoplastici e si è avvalso del finanziamenti di Fondazione Regionale per la Ricerca Biomedica (FRRB), Fondazione Cariplo e AIRC - Associazione Italiana per la Ricerca sul cancro.

La ricerca è frutto della collaborazione tra l’Università degli Studi di Milano e l’Istituto Nazionale di Genetica Molecolare "Romeo ed Enrica Invernizzi” con l’IRCCS Istituto Clinico Humanitas e l’Humanitas University di Milano, il CheckmAb spin-off della Statale di Milano, il Grande Ospedale Metropolitano Niguarda di Milano, il Policlinico di Milano, l’ospedale San Giuseppe MultiMedica IRCCS di Milano.