Tumori: scoperto il “canto delle sirene” che distrae il sistema immunitario

La scoperta
In molte forme di tumori è presente una “proteina trappola” che si lega a IL-18 chiamata IL-18BP. Questa proteina agisce come un'esca che attira IL-18 impedendole così di legarsi ai suo recettori e di innescare la provvidenziale risposta immunitaria.

L’arma è quella giusta, ha tutti i requisiti per avere successo eppure non funziona. Come mai? Deve esserci una ragione per cui una potente molecola che stimola il sistema immunitario non riesce a sconfiggere i tumori. La molecola in questione è l’interleuchina 18 (IL-18), una citochina incaricata di mobilitare le difese immunitarie, i linfociti T e le cellule natural killer, per combattere le infezioni. Per queste sue potenzialità, IL-18 è stata considerata il candidato ideale per un nuovo trattamento antitumorale. Ma le aspettative sono state deluse: l’interleuchina 18 non ha superato la prova di efficacia nei trial clinici.

«Tutto ciò è rappresenta un grande paradosso per noi perché IL-18 invia un messaggio infiammatorio incredibilmente potente alle cellule immunitarie giuste che attaccano i tumori. Il fatto che non vi fosse alcuna risposta all'IL-18 naturale nei precedenti studi clinici ci ha fatto pensare che i tumori impiegassero contromisure immunologiche», ha affermato Aaron Ring, docente di immunobiologia e farmacologia e autore senior dello studio.

Ring e i colleghi di Yale hanno annunciato su Nature di avere scoperto come mai IL-18 ha finora fallito e di aver trovato il modo di restituirle pieni poteri. Secondo i ricercatori l’azione di IL-18 viene annullata da una sorta di “canto delle sirene” generato dal tumore stesso.

Gli scienziati hanno individuato in molte forme di tumori la presenza di una “proteina trappola” che si lega a IL-18 chiamata IL-18BP (interleukin-18 binding protein). IL-18BP agirebbe come una sorta di esca che attira IL-18 impedendole così di legarsi ai suo recettori e di innescare la provvidenziale risposta immunitaria.

Gli scienziati sono convinti che IL-18 sia l’arma giusta con cui combattere il cancro, ma che i suoi piani d’azione vengano sabotati dai tumori stessi attraverso la strategia della proteina “esca”.

A questo punto si tratta di individuare un modo per evitare che IL-18 cada nella trappola. Gli scienziati hanno realizzato una versione sintetica della IL-18 capace di ignorare i richiami dell’esca. Per arrivare alla forma giusta hanno utilizzato una tecnica chiamata “evoluzione diretta” che gli ha permesso di passare al vaglio 300milioni di varianti della IL-18. Tra tutte queste molecole è stata selezionata una variante di IL-18 capace di legarsi esclusivamente al suo vero recettore e non a quello finto proposto dai tumori come specchio per le allodole.

Questa versione modificata di IL-18 è stata testata sui topi affetti da una varietà di tumori compresi alcuni resistenti alle immunoterapie. La strategia ha funzionato: negli animali trattati con l’interleuchina sintetica la crescita del tumore è stata notevolmente ridotta e in alcuni casi il tumore è stato eliminato del tutto.

Gli scienziati hanno osservato che la nuova versione della IL-18 aumentava la produzione dei linfociti T, cellule fondamentali nella risposta anti-tumorale.

Sembra quindi che le speranze sulla interleuchina 18 fossero ben riposte e che con i dovuti aggiustamenti la molecola possa rientrare di diritto tra i trattamenti più promettenti contro diversi tipi di tumori, compresi quelli finora resistenti alle immunoterapie.

I ricercatori hanno intenzione di iniziare le prime sperimentazioni su pazienti oncologici entro il prossimo anno.