Identificata una nuova molecola che potrebbe diventare una terapia promettente per tumori e malattie rare

   www.healthdesk.it, 06/05/2022

Lo studio

Per ora il suo nome è ALY101. Ma in futuro, una volta riconosciuto come farmaco, potrebbe cambiare nome. Si tratta di una una una nuova molecola, che mostra una promettente attività antitumorale in esperimenti di laboratorio in cui è stato riprodotto in parte il melanoma. A svilupparla sono stati i ricercatori dell'Istituto Italiano di Tecnologia (IIT) di Genova e dell'Università della California a Irvine (UCI) con una ricerca sostenuta da Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro pubblicata sulla rivista Cell Reports.


Gli scienziati si sono concentrati su un potenziale farmaco che agisca bloccando le interazioni proteina-proteina alla base di molti processi cellulari neoplastici, tra cui l'avvio e la crescita del tumore, la formazione di metastasi e quella degli associati vasi sanguigni.

L’approccio è stato di tipo computazionale, grazie alle competenze del gruppo di Marco De Vivo, coordinatore del Molecular Modeling and Drug Discovery Laboratory dell'IIT, e di analisi di campioni di tessuto in coltura da parte del gruppo di ricerca guidato da Anand Ganesan, professore di dermatologia all'UCI.

I ricercatori si sono concentrati sul blocco dell'interazione tra le proteine CDC42 e PAK1. CDC42 appartiene alla famiglia delle GTPasi, mentre CDC42 è presente in eccesso nel melanoma, nel cancro al seno, al colon e in altri tipi di tumore, ed è inoltre coinvolta nella patogenesi di malattie rare come la neurofibromatosi e il sarcoma di Ewing.

«Abbiamo identificato una modalità inedita di bloccare l’interazione di CDC42 con PAK1: introducendo una molecola in grado di legarsi a CDC42 e di impedire così il contatto di quest’ultima con PAK1. Ponendo una molecola tra CDC42 e PAK1 riusciamo a interrompere l'interazione tra le due proteine e così bloccare l'eccessiva attività di PAK1, che determina i cambiamenti cellulari che portano al cancro e ad altre malattie. Abbiamo usato moderne tecniche di simulazioni al supercomputer per studiare e progettare molecole in grado di legarsi tra le due proteine bersaglio. Le molecole più promettenti secondo le simulazioni al computer sono poi state realizzate in laboratorio e la loro efficacia antitumorale è stata valutata in appositi esperimenti», ha spiegato De Vito.

In particolare, la molecola principale, ALY101, scoperta nell’ambito di questa collaborazione, funziona bloccando l’interazione proteica che in condizioni normali converte PAK1 da uno stato inattivo a uno attivo. Altri ricercatori hanno dimostrato che la soppressione o l'inibizione dell'attività di PAK1 nelle cellule tumorali rende tali cellule sensibili all’azione di diversi agenti antitumorali, migliorando l’efficacia di questi ultimi. ALY101 e il suo meccanismo d’azione sono stati sperimentati in una vasta gamma di cellule tumorali in coltura, e in animali di laboratorio con un comune tipo di melanoma. I risultati ottenuti, se validati in ulteriori studi clinici, indicano che ALY101 potrebbe potenziare gli effetti di terapie in uso.

«Questa nuova molecola e i suoi effetti sul tumore hanno potenziali applicazioni sia come monoterapia sia in regimi di combinazione, per ridurre la tossicità degli agenti farmacologici esistenti, o ancora come trattamento per i tumori che hanno sviluppato resistenza ad altri farmaci. In un contesto più ampio, questi studi aprono la via a una progettazione di farmaci innovativi che agiscono su proteine che fanno parte della famiglia delle GTPasi, note per essere un importante, ma difficile bersaglio per il trattamento di vari tipi di cancro», spiega Ganesan.

La ricerca è stata sostenuta da enti come la Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro, in Italia, e i National Institutes of Health (NIH), negli Stati Uniti.


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