La matematica aiuta a capire perché molti tumori sono resistenti alle terapie a bersaglio molecolare

Lo studio
Le terapie possono mandare in letargo le cellule tumorali consentendo loro di tollerare temporaneamente il trattamento e, nel frattempo, di acquisire mutazioni che le rendono resistenti ai farmaci

Una collaborazione insolita tra fisici e biologi e un approccio inedito che combina la matematica alla biologia. È così che un team di ricercatori multidisciplinare è venuto a capo di uno dei quesiti più urgenti dell’oncologia: come mai alcuni tumori sono resistenti alle terapie a bersaglio molecolare? Lo studio, pubblicato su Nature Genetics, è stato condotto da IFOM, Università di Torino, Università degli Studi di Milano e al Candiolo Cancer Institute FPO IRCCS, grazie al sostegno di Fondazione AIRC e di un grant ERC dell’Unione europea.

Grazie agli strumenti matematici le cellule tumorali sono state caratterizzate nelle loro diverse sottopopolazioni, raggiungendo eccezionali livelli di dettaglio e approfondimento.

«Abbiamo adottato un metodo molto simile a quello originariamente utilizzato, nel 1943, da Salvador Luria e Max Delbrück per studiare lo sviluppo di resistenza nei batteri. Quell’esperimento pionieristico diede un impulso fondamentale alla moderna genetica sperimentale e si dimostrò cruciale allo sviluppo della biologia molecolare, al punto che i due scienziati ricevettero il premio Nobel per la fisiologia o la medicina nel 1969. Lo stesso approccio era però stato utilizzato finora in modo assai limitato nelle cellule umane, verosimilmente per la complessità e la durata degli esperimenti richiesti. Occorre infatti campionare e caratterizzare tantissime cellule, nel nostro caso ottenute da pazienti affetti da tumore al colon retto, sia durante il trattamento farmacologico che in condizioni normali di crescita», ha spiegato Marco Cosentino Lagomarsino, di IFOM e Università degli Studi di Milano.

Una delle strategie terapeutiche più promettenti nella cura del cancro è costituita dalle terapie a bersaglio molecolare. Veicolando il farmaco in modo specifico alle cellule tumorali che portano in superficie un determinato bersaglio, tali terapie garantiscono una maggiore precisione e una minore tossicità rispetto alle chemioterapie tradizionali.

L'efficacia di queste terapie target è però purtroppo compromesso dallo sviluppo di tolleranze e resistenze da parte dei tumori, che possono così dare metastasi.

«Abbiamo osservato che le terapie a bersaglio molecolare inducono nelle cellule tumorali la transizione a uno stato di letargo, rendendole in grado di tollerare temporaneamente il trattamento. Queste cellule, chiamate appunto “persistenti”, essendo tolleranti alla terapia, hanno potenzialmente tempo di acquisire mutazioni genetiche che le rendono in grado di replicarsi in presenza del farmaco, causando così una recidiva di malattia. I nostri studi ci hanno permesso di capire che la terapia induce un aumento significativo della capacità di mutare delle cellule persistenti: non solo le cellule tumorali persistenti hanno del tempo per sviluppare mutazioni a loro favorevoli, ma la terapia rende questo processo più veloce», ha raccontato Mariangela Russo, dell’Università di Torino e Candiolo Cancer Institute, prima autrice dell’articolo.

Grazie agli strumenti forniti dalla fisica teorica, i ricercatori sono stati in grado di tradurre gli esperimenti eseguiti in laboratorio in un linguaggio matematico. «Questi strumenti hanno permesso di interpretare e predire con maggiore precisione il comportamento delle cellule tumorali durante i trattamenti. Abbiamo così potuto quantificare la capacità delle cellule tumorali di diventare persistenti e di riuscire in seguito a sviluppare mutazioni genetiche che comportano resistenza alle terapie. In questo modo abbiamo calcolato che le cellule persistenti mutano fino a 50 volte più velocemente delle cellule tumorali. Questo significa che le cellule persistenti, anche se presenti in piccolo numero, comportano un’alta probabilità di recidiva», ha commentato Simone Pompei di IFOM, che è co-primo autore dell’articolo e ha sviluppato i modelli matematici utilizzati.

I risultati ottenuti nello studio aprono a nuove possibilità per prevenire l’insorgere della resistenza e impedire lo sviluppo di metastasi.