Cancro, verso terapie ultra-personalizzate. Cellule immunitarie modificate con l’editing genetico Crispr ...

Il trial clinico

Cancro, verso terapie ultra-personalizzate. Cellule immunitarie modificate con l’editing genetico Crispr attaccano i tumori in modo mirato

Un piccolo trial clinico su 16 persone con tumori solidi mette alla prova la più complessa terapia mai sperimentata finora. I linfociti T dei singoli pazienti vengono modificati geneticamente usando Crispr per colpire i bersagli specifici dei singoli tumori e poi sono reinfusi nel sangue

Non esitano a definirla “la più complicata terapia antitumorale di sempre”. Ma gli autori di uno studio su Nature che l’hanno proposta come nuova strategia nella lotta al cancro sono convinti che nei prossimi anni la procedura diventerà più accessibile arrivando a segnare una nuova svolta nella terapia dei tumori. I ricercatori della University of California, Los Angeles, hanno pensato di utilizzare la tecnica di editing genetico Crispr per trasformare le cellule immunitarie dei pazienti in “armi” personalizzate da usare contro le specifiche proteine mutate dei singoli tumori. La tecnica, che consiste in sostanza in un perfezionamento delle terapie cellulari Car-T (efficaci solo nei tumori liquidi), è stata testata con un piccolo trial clinico che ha coinvolto 16 pazienti con tumori solidi, tra cui tumori del seno e del colon.

La nuova procedura, per ora, richiede tempi troppo lunghi per poter essere presa in considerazione come alternativa ai trattamenti attualmente in uso. I ricercatori hanno infatti impiegato circa un anno per arrivare alla messa a punto della terapia personalizzata. Tra i primi obiettivi c’è quindi quello di velocizzare le fasi preparatorie.

Il lavoro inizia con il sequenziamento del Dna dei campioni di sangue e delle biopsie dei tumori per individuare le mutazioni specifiche dei tumori, presenti solo nelle cellule cancerose e non nel sangue. La stessa analisi deve essere ripetuta per ogni paziente (in questo caso è stata effettuata in tutti e 16 partecipanti alla sperimentazione). «Le mutazioni sono diverse per ogni tumore. E sebbene ci siano alcune mutazioni condivise, queste sono la minoranza», spiegano i ricercatori.

Ricorrendo agli algoritmi, gli scienziati sono stati in grado selezionare le mutazioni con una maggiore probabilità di indurre una risposta dei linfociti T.

«Se i linfociti T avvertono qualcosa che non sembra normale, lo uccidono. Ma nella pratica clinica vediamo che a un certo punto il sistema immunitario perde la battaglia e il tumore cresce», commenta Stephanie Mandl, principale autore dello studio.

Dopo aver individuato le potenziali mutazioni bersaglio, il team californiano ha realizzato i recettori dei linfociti T capaci di riconoscere le mutazioni dei tumori. La fase successiva è stata la più complessa. I ricercatori hanno usato la tecnica di editing genetico Crispr per inserire nei linfociti presenti nei campioni di sangue di ogni partecipante i geni che codificano per gli specifici recettori. I linfociti T modificati sono stati infine infusi nei pazienti. Ciascuno dei 16 partecipanti ha ricevuto le cellule T ingegnerizzate con un massimo di tre diversi target. Un mese dopo il trattamento, il tumore aveva smesso di crescere in cinque dei partecipanti. Solo due persone hanno manifestato effetti collaterali probabilmente dovuti all'attività delle cellule T modificate.

Il risultato del trial clinico può essere considerato positivo solo in parte, ma siamo solo all’inizio. Va specificato che i ricercatori hanno utilizzato dosi relativamente basse di cellule T per stabilire la sicurezza dell’approccio. «Dobbiamo solo colpire più forte la prossima volta» dicono gli scienziati.

Le cellule T ingegnerizzate, chiamate cellule CAR T, sono già in uso per il trattamento di alcuni tumori liquidi (del sangue e della linfa), ma non hanno trovato applicazione nei tumori solidi. Le cellule ingegnerizzate Car-T sono infatti efficaci solo contro una serie di proteine che si trovano sulla superficie dei tumori. Tali proteine sono presenti in molti tumori del sangue e della linfa, tanto che non è necessario progettare nuovi recettori delle cellule T per ogni singolo paziente. Nei tumori solidi, al contrario, non si trovano le stesse proteine prese di mira dai linfociti Car-T e il trattamento deve essere ancora di più su misura, adattato ad ogni singolo paziente.

Inoltre i tumori solidi sanno difendersi bene: hanno barriere fisiche che ostacolano l’ingresso delle cellule T e sono in grado a volte di sopprimere anche le risposte immunitarie, sia rilasciando segnali chimici immunosoppressori sia utilizzando le risorse nutritive dell’ambiente circostante per alimentare la loro rapida crescita.

Il team californiano spera di poter affinare la tecnica di ingegnerizzazione dei linfociti T per renderli più efficaci nel riconoscere le mutazioni del cancro, ma anche più attivi nelle vicinanze del tumore.